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  • 商品名: 愛立汀
  • 通用名: 注射用培美曲塞二鈉
  • 規  格: 0.1g,0.2g,0.5g(按培美曲塞計)
  • 批準文號: 0.1g國藥準字H20163003,0.2g國藥準字H20163004,0.5g國藥準字H20080230
  • 適 應 癥: 非小細胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤


藥品名稱

通用名稱:注射用培美曲塞二鈉
英文名稱:Pemetrexed Disodium for Injection
漢語拼音:Zhusheyong Peimeiqusai Erna

成份

主要成份為培美曲塞二鈉
化學名稱:N-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二鈉鹽二倍半水合物。
化學結構式:

分子式:C20H19N5Na2O6·2.5H2O
分子量:516.41
輔料:甘露醇、鹽酸、氫氧化鈉

性狀

本品為類白色至淡綠色凍干塊狀物或粉末。

規格

0.1g(按C20H19N5O6計)、0.2g(按C20H19N5O6計)、0.5g(按C20H19N5O6計)

不良反應


由于各臨床試驗條件差異很大,不良反應率不能直接用于與其他臨床試驗的不良反應率相比,,也不可能反映出臨床實踐中觀察到的不良反應率。
在臨床試驗中,采用培美曲塞單藥治療時的最常見不良反應(發生率≥20%)有乏力、惡心和食欲減退。當培美曲塞與順鉑聯用時,增加的常見不良反應(發生率≥20%)包括嘔吐、嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、口腔炎/咽炎、血小板減少和便秘。
國外不良反應信息:
非小細胞肺癌(NSCLC)-與順鉑聯用
非小細胞肺癌(NSCLC)-維持治療
非小細胞肺癌(NSCLC)—二線治療
惡性胸膜間皮瘤(MPM)—與順鉑聯用
國外上市后不良反應信息等詳見說明書。


禁忌


對培美曲塞或該制劑中的任何其它成份有重度過敏史的患者,禁忌使用培美曲塞。禁忌同時接種黃熱病疫苗(參見【藥物相互作用】)。


注意事項


預服藥物

需要補充葉酸和維生素B12

為減少與治療相關的血液學毒性和胃腸道毒性,必須指導接受培美曲塞治療的患者補充葉酸和維生素B12,作為預防措施(見【用法用量】)。在臨床試驗中,當預防給予葉酸和維生素B12后,3/4級血液學毒性和非血液學毒性如嗜中性粒細胞減少、發熱性嗜中性粒細胞減少和伴3/4級嗜中性粒細胞減少的感染的總體毒性較低,發生率下降。

補充皮質類固醇

在臨床試驗中沒有接受皮質類固醇前驅治療的患者中,皮疹發生率更高。地塞米松(或同類藥物)預服給藥可以降低皮膚反應發生率和嚴重程度(見【用法用量】)。

骨髓抑制

培美曲塞可以抑制骨髓,表現為嗜中性粒細胞減少、血小板減少和貧血(或全血細胞減少癥)(見【不良反應】);骨髓抑制通常為劑量限制性毒性。應根據前一個周期中的最低ANC、血小板計數和最嚴重的非血液學毒性來確定后續周期的劑量調整(見【用法用量】)。

腎功能下降

培美曲塞主要以原形經腎臟排泄。腎功能下降將會導致培美曲塞清除率下降和暴露量(AUC)升高(見【用法用量】和【藥代動力學】)。在肌酐清除率≥45ml/min的患者中,不需要進行劑量調整。因試驗中肌酐清除率<45ml/min的患者數量有限,無法得出劑量建議。因此,肌酐清除率<45ml/min的患者不應接受培美曲塞(見【用法用量】)。
例沒有接受葉酸和維生素B12的重度腎功能損害患者(肌酐清除率19ml/min)在接受培美曲塞單獨給藥后因藥物相關毒性而死亡。
使用培美曲塞單獨或與其它化療藥物聯合治療,曾經報告過嚴重腎臟事件,包括急性腎衰。許多發生這些事件的患者有出現腎臟事件的潛在風險因素,包括脫水或原有的高血壓或糖尿病。
尚未在中度腎功能損害患者中對順鉑與培美曲塞的合用進行研究。
在輕-中度腎功能不全患者中與非甾體類抗炎藥合用
對于輕-中度腎功能不全患者(肌酐清除率45~79ml/min),合用布洛芬與培美曲塞時應謹慎。也應慎用其他NSAIDS(見【藥物相互作用】)。

肝功能損害患者
 

AST、ALT或總膽紅素升高不影響培美曲塞的藥代動力學(見【藥代動力學】)。
對于培美曲塞治療過程中發生的肝功能損害,劑量調整的相關指南見表2(見【用法用量】)

【藥物相互作用】


非甾體類抗炎藥(NSAIDS)
布洛芬
盡管布洛芬(400mg每日4次)可以降低培美曲塞的清除率,在腎功能正常(肌酐清除率≥80ml/min)的患者中可以將布洛芬與培美曲塞合用。在較高劑量的布洛芬合用需謹慎(>1600mg/天)。在輕、中度腎功能不全(肌酐清除率45~79ml/min)患者中合并使用布洛芬與培美曲塞時應謹慎(見【藥代動力學】)。
其它NSAIDs
在腎功能正常的患者中(肌酐清除率≥80ml/min),較高劑量NSAIDS或阿司匹林與培美曲塞同時給藥應當謹慎。
輕、中度腎功能不全患者在接受培美曲塞給藥前2天、給藥當天和給藥后2天中,應避免使用清除半衰期短的NSAIDS。
因為沒有培美曲塞與半衰期較長的NSAIDS潛在相互作用的資料,正在使用此類NSAIDS的所有患者應在培美曲塞給藥前至少5天、給藥當天和給藥后2天應中斷NSAIDS給藥。如果必須進行NSAID伴隨給藥,應對患者進行密切的毒性監測,尤其是骨髓抑制、腎臟和胃腸道毒性。
腎毒性藥物
培美曲塞主要以原形藥物通過腎小球濾過和腎小管分泌而經腎臟清除。伴隨使用腎毒性藥物(如氨基糖苷、髓袢利尿劑、鉑類化合物、環孢菌素)可能會導致培美曲塞清除延遲。伴隨使用經腎小管排泄的物質(如丙磺舒)也可能會導致培美曲塞清除延遲。與上述藥物聯合用藥時應謹慎,必要時應當密切監測肌酐清除率。
所有細胞毒藥物的常見相互作用
由于癌癥患者中血栓形成的風險增加,所以經常會使用抗凝治療。決定使用口服抗凝藥物治療患者,由于疾病期間抗凝狀態的個體內可變性很高,并且口服抗凝藥和抗癌治療之間可能存在相互作用,所以需要增加INR(國際標準化比值)的監測頻率。
減毒活疫苗
癌癥患者中免疫抑制狀態較常見,因此,除了禁忌使用的黃熱病疫苗外,也不建議同時接種減毒活疫苗,可能是全身性的致命的疾病風險。


藥理毒理

藥理作用

培美曲塞是一種多靶點葉酸拮抗劑,通過破壞細胞復制所必須的關鍵的葉酸依賴性代謝過程,從而抑制細胞復制。體外研究顯示,培美曲塞時通過抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶(GARFT)的活性發揮作用,這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關鍵性葉酸依賴性酶。培美曲塞通過還原型葉酸載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白轉運系統進入細胞。一旦進入細胞,培美曲塞就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸的形式存留于細胞內成為TS和GARFT的更有效的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間和濃度依賴性過程,而在正常組織內程度相對較低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長,從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。
臨床前試驗表明,培美曲塞在體外抑制間皮瘤細胞系(MSTO-211H,NCI-H2050)的生長。使用MSTO-211H間皮瘤細胞系進行的試驗表明,培美曲塞與順鉑聯用具有協同作用。
對接受培美曲塞單藥治療,為接受葉酸和維生素B12的 補充治療的患者,采用絕對中性粒細胞計數(ANC)進行了群體藥學分析。根據ANC最低值測量,血液學毒性的嚴重程度與培美曲塞全身暴漏量或曲線下面積相關。研究中發現,如果患者基線時的胱硫醚或高半胱氨酸濃度高,那么ANC最低值更低。補充葉酸和維生素B12可以降低這兩種物質的濃度。經過培美曲塞多周期治療后,培美曲塞暴露對ANC最低值沒有蓄積影響。
培美曲塞暴露量(AUC)為38.3-316.8ug·hr/mL,ANC下降至最低點的時間為8~9.6天。在相同暴露范圍內,經過最低點后ANC在4.2~7.5天恢復至基線水平。
毒理研究致癌性、致突變性、生育力損害
尚未開展培美曲塞的致癌性研究。在小鼠骨髓體內微核試驗中,發現培美曲塞具有誘裂變性,但在多種體外試驗中(Ames試驗、CHO細胞分析),培美曲塞沒有致突變性。雄性小鼠接受≥0.1mg/kg/天的靜脈給藥后(以mg/m2計,大約為人類推薦劑量的1/1666),可導致生育力下降、精子減少和睪丸萎縮。
男性生育患者用藥見【注意事項】,女性患者用藥見【孕婦及哺乳期婦女用藥】。


藥代動力學

吸收

在426例不同實體瘤癌癥患者中,評估了培美曲塞單藥劑量范圍為0.2~838mg/m210分鐘以上靜脈輸注后的藥代動力學。培美曲塞總全身暴露量(AUC)和血漿峰濃度(Cmax)的升高與劑量成比例。經多個治療周期后,培美曲塞的藥代動力學沒有變化。

分布

培美曲塞的穩態分布容積為16.1升。體外試驗表明,培美曲塞的血漿蛋結合率約為81%,且不受腎功能損害程度的影響。

代謝和排泄

培美曲塞代謝程度不高,主要通過腎臟由尿清除,在給藥后前24小時內,70%~90%的劑量以原形回收。當腎功能下降時,清除率下降,暴露量(AUC)升高。在腎功能正常(肌酐清除率90mL/min)的患者中,培美曲塞的總全身清除清除率為91.8mL/min,清除半衰期為3.5小時。
在對照試驗和單臂試驗中的大約400例患者中,研究了特殊人群中的培美曲塞藥代動力學。

年齡影響

在26~80歲范圍內,沒有觀察到年齡對培美曲塞藥代動力學的影響。

性別影響

男、女患者的培美曲塞藥代動力學沒有差異。

種族影響

在高加索人和非洲裔患者之間培美曲塞的藥代動力學是相似的。尚無足夠數據比較其它種族間的藥代動力學。

肝功能不全的影響

AST、ALT或總膽紅素升高對培美曲塞的藥代動力學沒有影響。但尚未在肝功能損害患者中進行研究。

腎功能不全的影響

在培美曲塞的藥代動力學分析中包括了127例腎功能下降的患者。當腎功能下降時,培美曲塞的血漿清除率下降,并導致全身暴露量升高。與肌酐清除率為100ml/min的患者相比,肌酐清除率為45、50和80ml/min的患者的培美曲塞的全身總暴露量(AUC)分別升高65%,54%和13%(見【注意事項】和【用法用量】)。

兒童患者

臨床試驗中尚未納入兒童患者。

布洛芬的影響

在腎功能正常的患者中,布洛芬400mg每日4次給藥可使培美曲塞的清除率降低大約20%(AUC身高20%)。尚不清楚更大劑量布洛芬對培美曲塞藥代動力學的影響(見【藥物相互作用】)。

阿司匹林的影響

服用低、中劑量的阿司匹林(325mg每6小時一次)不影響培美曲塞藥代動力學。尚不清楚更大劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學的影響。

順鉑的影響

順鉑不影響培美曲塞的藥代動力學,培美曲塞也不影響總鉑的藥代動力學。

維生素的影響

合并使用口服葉酸或肌肉注射B12不影響培美曲塞的藥代動力學。

經細胞色素P450酶代謝的藥物

根據人肝微粒體體外試驗結果預測,對于經CYP3A、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2代謝的藥物的代謝性清除,培美曲塞不會產生具有臨床意義抑制作用。

貯藏遮光,密閉保存

包裝西林瓶裝,1瓶/盒。

有效期24個月

執行標準0.1g、0.2g執行YBH00042016   0.5g執行YBH03062012

批準文號0.1g批準文號為國藥準字H20163003   0.2g批準文號為國藥準字H20163004    0.5g批準文號為國藥準字H20080230

生產企業

企業名稱:德州德藥制藥有限公司
生產地址:山東省德州市經濟技術開發區東方紅東路6000號
郵政編碼:253019
電話號碼:0534-2623181
傳真號碼:0534-2623130
網 址: www.btzwvx.live


適應癥

非小細胞肺癌


本品與順鉑聯合,適用于局部晚期或者轉移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的一線化療。
本品單藥適用于經4個周期以鉑類為基礎的一線化療后未出現進展的局部晚期或轉移性的非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的維持治療。
本品單藥適用于既往接受一線化療后出現進展的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的治療。
不推薦本品在以組織學為鱗狀細胞癌為主的患者中使用。

惡性胸膜間皮瘤

本品聯合順鉑用于治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。
 

 

【用法用量】


本品必須在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫師的指導下使用。本品只能用于靜脈輸注。
其溶液的配制必須按照“靜脈輸注溶液的配制”的說明進行。

本品與順鉑聯用:

惡性胸膜間皮瘤

本品的推薦劑量為500mg/m2體表面積(BSA),靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期,在每周期的第1天給藥。順鉑的推薦劑量為75mg/m2 BSA,靜脈輸注時間應超過2小時,應在21天周期的第1天培美曲塞給藥結束約30分鐘后再給予順鉑。接受順鉑治療之前和/或之后要有適宜的水化方案(具體給藥建議可參見順鉑說明書)。

本品單獨給藥:

非鱗狀細胞型非小細胞肺癌
對于既往接受過化療的非小細胞癌患者,本品推薦劑量為500 mg/m2 BSA,靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期,在每周期的第1天給藥。
預服藥物

補充維生素

為了減輕毒性,必須指導接受培美曲塞治療的患者每日口服低劑量的葉酸制劑或含葉酸的復合維生素。在首次培美曲塞給藥前7天中,至少有5天每日必須口服一次葉酸而且在整個治療過程中以及培美曲塞末次給藥后21天應繼續口服葉酸。在培美曲塞首次給藥前一周中,患者還必須接受一次維生素B12肌肉注射,此后每3個周期注射一次。在以后的維生素B12注射時,可以與培美曲塞安排在同一天。在臨床試驗中,所試驗的葉酸劑量范圍為350~1000μg,維生素B12的劑量為1000μg。臨床試驗中最常使用的葉酸口服劑量是400μg(見【注意事項】)。

補充皮質類固醇

在沒有接受皮質類固醇預服給藥的患者中,皮疹的發生更多見。地塞米松(或同類藥物)預服給藥可以降低皮膚反應的發生率和嚴重程度。在臨床試驗中,培美曲塞給藥前一天、給藥當天和給藥后一天進行了地塞米松4mg每日兩次口服給藥(見【注意事項】)


實驗室監測和劑量調整的建議:

監測


所有接受培美曲塞的患者均應進行全血細胞計數檢查,包括血小板計數。應對患者的最低值和恢復情況進行監測,在臨床試驗中,在每次給藥前及每周期的第8和15天進行檢查。每次給藥前還應進行定期的生化檢查,以評估腎功能和肝功能。只有當絕對嗜中性粒細胞計數(ANC)≥1500 cells/mm3、血小板計數≥100,000 cells/mm3,肌酐清除率≥45mL/min,總膽紅素≤1.5倍正常值上限,堿性磷酸酶(AP)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST或SGOT)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT或SGPT)≤3倍正常值上限時,患者才能開始下一個周期的治療。如果腫瘤累及肝臟,堿性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可接受的(見【注意事項】)。

劑量調整

在下一個治療周期開始時,需根據既往治療周期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整。為了獲得充分的恢復時間,可以延遲治療。待恢復后,應根據表1-3中的指南對患者再次治療,表1-3中的指南適用于培美曲塞單藥治療或與順鉑聯合用藥時的劑量調整。

表1:血液學毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑劑量調整
 

絕對中性粒細胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50,000/mm3.

原劑量的75% (培美曲塞和順鉑).

血小板最低值〈50,000/mm3
無論絕對中性粒細胞最低值如何

原劑量的75% (培美曲塞和順鉑).

血小板最低值〈50,000/mm3伴出血a,無論絕對中性粒細胞最低值如何

原劑量的50% (培美曲塞和順鉑).

aNCI的CTC標準(CTC v2.0;NCI,1998)≥CTC 2級出血的定義。CTC=通用毒性反應標準。
如果患者發生≥3級的非血液學毒性(不包括神經毒性),應暫停本品治療,直至恢復到療前水平或稍低于治療前水平。應按照表2指南的要求恢復治療。

表2:非血液學毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整a,b
 

 

培美曲塞劑量(mg/m2)

順鉑劑量(mg/m2)

除粘膜炎之外的任何3級 或4級毒性

原劑量的75%

原劑量的75%

需要住院的腹瀉(不分級別)或3級、4級腹瀉

原劑量的75%

原劑量的75%

3級或4級粘膜炎

原劑量的50%

原劑量的100%

a NCI的CTC標準
b不包括神經毒性(見表3)
出現神經毒性,本品和順鉑的劑量調整見表3。如果出現3級或4級神經毒性,應停止治療。

表3:神經毒性所致培美曲塞(單藥或聯合用藥)和順鉑的劑量調整
 

CTC分級

培美曲塞劑量(mg/m2)

順鉑劑量(mg/m2)

0-1

原劑量的100%

原劑量的100%

2

原劑量的100%

原劑量的50%

aNCI的CTC標準(CTC v2.0;NCI,1998)

停藥建議

如果患者經歷2次減量后,再次發生了任何血液學或非血液學3或4級毒性,應中止培美曲塞治療,如果發生了3或4級神經毒性,應立即停止治療。 

腎損害的患者

在臨床試驗中,除對所有患者給予的劑量調整建議外,肌酐清除率≥45mL/min的患者不需要劑量調整。因為肌酐清除率低于45mL/min的治療患者數量不足,無法為該組患者提供劑量調整建議(見【藥代動力學】)。因此,根據標準Cockcroft和Gault公式計算(見下面)或根據Tc99m-DPTA血清清除率法測量的腎小球濾過率(GFR)來算得肌酐清除率,如果患者的肌酐清除率<45mL/min,不應進行培美曲塞給藥。

男性:

[140-年齡]×實際體重(kg)

=mL/min

72×血清肌酐(mg/dl)

女性:男性肌酐清除率×0.85
在肌酐清除率<80mL/min的患者中進行培美曲塞與非甾體類抗炎藥(NSAID)合并給藥時,應予以謹慎。(見【藥物相互作用】)。

肝損害的患者:

沒有發現AST(SGOT)、ALT(SGPT)或總膽紅素與培美曲塞藥代動力學之間的關系。沒有對肝損害的患者,例如膽紅素>1.5倍正常值上限和/或轉氨酶>3.0倍正常值上限(不存在肝臟轉移)或>5.0倍正常值上限(存在肝臟轉移)的患者進行特別的研究。

配藥及給藥注意事項:

如同其它有潛在毒性的抗癌藥物一樣,應謹慎處理和配制培美曲塞溶液。建議帶手套。如果培美曲塞溶液與皮膚接觸,立即使用肥皂水和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸了培美曲塞,用清水徹底沖洗。
培美曲塞不是起皰劑,對培美曲塞外滲無特別解毒劑。到目前為止鮮有培美曲塞嚴重外滲的報告。培美曲塞外滲處理可按照當地對非起皰劑外滲處理的常規方法進行。

靜脈輸注溶液的配制
 

  1. 應無菌操作進行重新溶解和進一步稀釋培美曲塞靜脈輸注溶液。
  2. 計算本品用藥劑量及用藥瓶數。每瓶含一定量的過量培美曲塞以保證抽取量達到標示量。
  3. 每瓶0.1g/0.2g藥品用4ml/8ml不含防腐劑的9mg/ml(0.9%)氯化鈉注射液溶解成濃度為25mg/ml的溶液。慢慢旋轉直至粉末完全溶解。所得的溶液澄清,顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。重新溶解溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進一步稀釋。
  4. 靜脈輸注前必須觀察藥液有無顆粒物及顏色變化;如果發現不溶性微粒,不能輸液。
  5. 重新溶解的培美曲塞溶液必須用不含防腐劑的9mg/ml(0.9%)氯化鈉注射液進一步稀釋至100ml,靜脈輸注10分鐘以上。
  6. 在冷藏或室溫及光照條件下,重新溶解的培美曲塞溶液及輸注溶液的化學和物理特性可在重新溶解后24小時內保持穩定。按上述要求制備的培美曲塞重新溶解液和輸注溶液中均不含抗菌防腐劑。僅供一次使用,應廢棄未使用的溶液。
  7. 按上述要求配制的培美曲塞適用于聚氯乙烯(PVC)給藥裝置和靜脈輸液袋。
  8. 在靜脈注射前,僅推薦使用0.9%的氯化鈉注射液(無防腐劑)用于重新溶解及靜脈輸注前的進一步稀釋。培美曲塞與含鈣稀釋劑物理性質不相容,包含乳酸林格氏注射液(USP)和林格氏注射液(USP),因此,不應使用這些溶液。尚未研究培美曲塞與其它藥物和稀釋劑的聯合使用,因此,不推薦將培美曲塞與其它藥物和稀釋劑聯用。

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